Un equipo del Instituto de Neurociencias (CSIC-UMH) descubre que un factor esencial para la identidad neuronal se regula por un proceso llamado \u2018splicing\u2019.<\/p>\n
Un equipo de investigaci\u00f3n del Instituto de Neurociencias (IN), centro mixto del Consejo Superior de Investigaciones Cient\u00edficas (CSIC) y la Universidad Miguel Hern\u00e1ndez (UMH) de Elche, en colaboraci\u00f3n con investigadores de la Universidad de Columbia (Nueva York, EE UU), ha identificado un mecanismo que regula la producci\u00f3n de dos prote\u00ednas diferentes a partir de un mismo gen. Este descubrimiento tiene implicaciones para la comprensi\u00f3n de c\u00f3mo las neuronas adquieren su funci\u00f3n y caracter\u00edsticas espec\u00edficas en vertebrados, ya que muchos de los mecanismos descubiertos en el modelo animal estudiado, el gusano C. elegans<\/i>, est\u00e1n presentes en ratones, humanos y otras especies.<\/p>\n
El estudio, liderado por el investigador Eduardo Leyva D\u00edaz, responsable de la l\u00ednea emergente Mecanismos moleculares de la identidad neuronal en el IN, revela que el gen ceh-44<\/i> (hom\u00f3logo del gen CUX1<\/i> en humanos y ratones) da lugar a dos isoformas completamente distintas, variantes de una misma prote\u00edna que puede tener diferencias en su estructura o funci\u00f3n. Una de ellas act\u00faa como un factor de transcripci\u00f3n esencial para la regulaci\u00f3n de genes neuronales, mientras que la otra codifica una prote\u00edna transmembrana, con funci\u00f3n todav\u00eda desconocida, localizada en el aparato de Golgi, un org\u00e1nulo presente en las c\u00e9lulas que act\u00faa como su centro log\u00edstico.<\/p>\n
\u201cLo m\u00e1s sorprendente es que esta organizaci\u00f3n g\u00e9nica se mantiene en vertebrados, lo que sugiere que podr\u00eda desempe\u00f1ar un papel fundamental en la especificaci\u00f3n neuronal en especies m\u00e1s complejas\u201d, explica Leyva D\u00edaz. La identidad de una c\u00e9lula determina su morfolog\u00eda y funciones durante su vida. En el caso de las neuronas, su estructura es particularmente singular, ya que, una vez formadas durante el desarrollo, nunca vuelven a dividirse.<\/p>\n
Este trabajo arroja luz sobre c\u00f3mo se establece y se mantiene la identidad neuronal mediante un mecanismo de splicing<\/i> alternativo. El splicing<\/i> es un proceso esencial en la expresi\u00f3n de los genes mediante el que se eliminan fragmentos no codificantes del ARN mensajero para generar prote\u00ednas funcionales. Act\u00faa como un editor de v\u00eddeo: elimina escenas irrelevantes y junta los mejores fragmentos para contar una historia comprensible. En algunos casos, este proceso permite que un mismo gen d\u00e9 lugar a prote\u00ednas diferentes, dependiendo de c\u00f3mo se ensamblen los fragmentos codificantes de ARN.<\/p>\n
El equipo del IN ha identificado que la producci\u00f3n de la versi\u00f3n neuronal de la prote\u00edna CEH-44 depende de un factor de splicing<\/i> conservado, llamado UNC-75 en C. elegans<\/i> y CELF en vertebrados. Este mecanismo es clave en la identidad neuronal porque permite la producci\u00f3n selectiva de prote\u00ednas espec\u00edficas en el sistema nervioso. \u201cHemos podido demostrar que UNC-75\/CELF act\u00faa como un regulador fundamental de este proceso, promoviendo la producci\u00f3n de la isoforma neuronal y suprimiendo la alternativa no neuronal\u201d, explica Leyva D\u00edaz.<\/p>\n
Para desarrollar esta investigaci\u00f3n, los expertos emplearon el modelo animal C. elegans<\/i>, un peque\u00f1o nematodo ampliamente utilizado en biolog\u00eda debido a su sencillez gen\u00e9tica y su r\u00e1pido ciclo de vida. A pesar de su aparente simplicidad, este gusano posee un sistema nervioso bien caracterizado con 302 neuronas, cuyo desarrollo y conexiones sin\u00e1pticas han sido mapeados en detalle. \u201cTrabajar con C. elegans<\/i> nos permite realizar modificaciones gen\u00e9ticas precisas de forma r\u00e1pida y reproducible, lo que facilita la identificaci\u00f3n de mecanismos conservados en la regulaci\u00f3n de la identidad neuronal\u201d, se\u00f1ala Leyva D\u00edaz.<\/p>\n
Adem\u00e1s, su transparencia permite visualizar la expresi\u00f3n de genes en organismos vivos mediante t\u00e9cnicas de fluorescencia, lo que ha sido clave en este estudio. El equipo, que cont\u00f3 con la colaboraci\u00f3n del laboratorio que el experto en mecanismos de especificaci\u00f3n neuronal Oliver Hobert dirige en la Universidad de Columbia (Nueva York, EE UU), emple\u00f3 herramientas de edici\u00f3n gen\u00e9tica basadas en CRISPR-Cas9 y t\u00e9cnicas avanzadas de microscop\u00eda para caracterizar el mecanismo.<\/p>\n
Los resultados del estudio abren nuevas v\u00edas de investigaci\u00f3n en neurociencia del desarrollo. El siguiente objetivo del equipo es determinar si este mecanismo de splicing<\/i> se mantiene en vertebrados y c\u00f3mo puede afectar a la formaci\u00f3n de circuitos neuronales en el cerebro. \u201cSabemos que el gen CUX1<\/i> en humanos es esencial para la especificaci\u00f3n de neuronas en las capas superiores de la corteza cerebral y para la formaci\u00f3n del cuerpo calloso, pero a\u00fan desconocemos c\u00f3mo se regula su expresi\u00f3n\u201d, se\u00f1ala Leyva D\u00edaz. En esta l\u00ednea, el investigador destaca que \u201ccomprender c\u00f3mo se genera y mantiene la identidad de las neuronas es crucial para descifrar el desarrollo del sistema nervioso y podr\u00eda tener implicaciones en patolog\u00edas donde esta identidad se pierde\u201d.<\/p>\n
Este trabajo ha sido posible gracias a la financiaci\u00f3n del Instituto M\u00e9dico Howard Hughes (EE UU) y del programa GenT para la Contrataci\u00f3n de Investigadores Doctores de Excelencia de la Generalitat Valenciana. El equipo agradece a la investigadora del Instituto de Neurociencias Guillermina L\u00f3pez Bendito por acogerlo en su laboratorio para el desarrollo de esta investigaci\u00f3n.<\/p>\n
Imagen:<\/b> Gusano transg\u00e9nico en el que el factor de splicing<\/i> UNC-75, marcado con el fluor\u00f3foro mScarlet, revela su expresi\u00f3n en todo el sistema nervioso. El gusano fue generado mediante edici\u00f3n gen\u00e9tica con la tecnolog\u00eda CRISPR-Cas9.\/ Genes & Development<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
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